Penicillium chrysogenium (notatum) — один из представителей рода Penicillium. «Рекордсмен» по выработке пенициллина
Сама идея применять для борьбы с микроорганизмами другие микроорганизмы (или то, что они синтезируют), витала в медицине очень давно.
В самом микробном сообществе одни микробы постоянно подавляют другие и находятся в таком динамическом равновесии.
Еще в 1897 году, задолго до открытия пенициллина, Эрнест Дюшен использовал в эксперименте плесень для лечения тифа у морских свинок.
Penicillium roqueforti — «благородная плесень». Используется для приготовления сыра рокфор и дает ему своеобразный вкус
Как думаете, что общего у морских свинок, сыра с плесенью и водопроводной воды?
Вопрос довольно сложный. Казалось бы: ничего общего. Но если бы вы были французским студентом-медиком конца 19 века, то эти предметы были бы вашими научными реагентами.
Эти реагенты использовал блестящий Эрнест Дюшен для обнаружения антибиотиков, практически за 35 лет до того, когда Александр Флеминг открыл пенициллин.
Так что история антибитиков началась не с Флеминга, нет. Флеминг не был первым, кто заметил антибактериальные свойства плесени. Плесень применяли для лечения ран древние египтяне. И, хотя в Древнем Египте не было научной опоры многим медицинским действиям, не стоит забывать о замечательной наблюдательности древних врачевателей.
Эрнест Дюшен
Именно он первый описал антибактериальные свойства пенициллина. О его жизни известно совсем немного. Он родился в Париже, обучался в военной медицинской школе в Лионе, куда поступил в двадцатилетнем возрасте.
Дюшен был просто очарован микробами. Еще бы! Открытие болезнетворных свойств у микробов, труды Луи Пастера, просто перевернули мировоззрение медиков того времени. Эрнест Дюшен решил написать диссертацию под руководством профессора микробиологии Габриэля Ру. Габриэль Ру тогда руководил лабораторией, которая отвечала за качество водоснабжения в Лионе. Диссертационная работа Дюшена была посвящена следующему наблюдению: водопроводная вода никогда не заплесневала, но плесень могла хорошо расти в дистилированной воде. Первым возникло предположение, что бактерии не дают плесени расти в водопроводной воде.
Эрнест выращивал Penicillum glaucum. Эта плесень применяется для изготовления сыров горгондзола и стилтон. Он помещал ее в емкости с водопроводной и кипяченой водой. Потом он добавил возбудителя брюшного тифа и кишечную палочку — плесень быстро умерла. Выяснилось, что бактерии в воде убивают плесень. Дюшен начал задавать разные условия: температура, кислотность среды, но плесень погибала не всегда. Иногда победа оставалась за грибком.
Опять возник вопрос: а плесень может чем то «ответить» бактерии? Может ли она с ними бороться? В эксперименте на морских свинках было обнаружено снижение вирулентности бактерий. Более того, путем инъекции плесени Дюшен смог вылечить животное. Подобный эксперимент проведет Александр Флеминг, которого нередко и называют открывателем пенициллина.
О том, как был открыт пенициллин Флемингом, написано очень много. Так почему же Дюшенна не помнят как открывателя пенициллина? На это есть несколько причин. Ну, во-первых он исследовал Penicillum glausum, в отличие от другого вида плесени Penicillum notanum. Плесень, которая фактически этот пенициллин и синтезирует. Уже позднее было установлено, что Penicillum glausum продуцирует другой, более слабый антибиотик — патулин (кстати, токсичен и работает в высоких концентрациях, поэтому не применяется). Вероятно, если бы не здоровье молодого ученого, а также недолгий жизненный путь (умер от туберкулеза в 1912 году, потеряв задолго до этого от того же туберкулеза свою жену), открытие пенициллина принадлекжало бы ему.
Александр Флеминг
Но факт есть факт. Автором и первооткрывателем пенициллина был Александр Флеминг. Датой открытия самого известного антибиотика является 3 сентября 1928 года (День рождения пенициллина). Флеминг к тому времени был уже широко известен, имел репутацию блестящего исследователя.
Открытию пенициллина человечество обязано все же этому шотландскому биохимику. После Первой мировой войны, в которой «отец пенициллина» служил военным врачом, Флеминг не мог смириться с тем, что большое количество солдат погибали от инфекционных осложнений. В 1918 году он вернулся с войны работать в бактериологическую лабораторию больницы Св. Марии, где он работал до этого (и где проработает до самой смерти). В 1922 году произошел случай, больше конечно похожий на басню, но тем не менее на шесть лет опередивший открытие пенициллина. Простуженный Флеминг случайно чихнул на чашку Петри, где находились бактериальные колонии. Через несколько дней он обнаружил замедленный рост бактерий (Micrococcus lysodeikticus) на некоторых местах. Так был открыт лизоцим (мурамидаза). Это гидролитический фермент расщепляет стенки бактерий, то есть обладающий бактерицидными свойствами. Много его в выделениях носовой слизи, слюне (почему животные могут зализывать раны), слезной жидкости. Много его и в грудном молоке (причем заметно больше, чем в коровьем и при кормлении со временем концентрация его не уменьшается, а возрастает). Конечно, когда будет открыт пенициллин, интерес к лизоциму заметно упадет, вплоть до открытия лизоцима куриного белка.
Как отмечал в последующем сам Александр Флеминг, открытию пенициллина помог случай. Работая в лаборатории и изучая фермент лизоцим, Флеминг не отличался порядком на рабочем месте (хотя порядок у ученых свой!). Как это нередко бывает с гениями (вспомнить хотя бы рабочий стол Эйнштейна), в лаборатории ученого был сущий бардак. Флеминг, вернувшись после месяца отсутствия заметил, что на одной чашке с культурами стафилококка появились плесневые грибы. Колония грибка растворила высеянную культуру . Плесень принадлежала к роду пеницилловых, поэтому выделенное вещество потом и назвали пенициллином.
Название пенициллина переводится как «кисточка для письма», подобная схожесть видна под микроскопом
Говард Флори
И хотя, когда речь заходит об открытии пенициллина, вспоминают Александра Флеминга, практическую пользу из этого открытия извлекли другие ученые, в частности фармаколог Говрад Уолтер Флори. В 1938 году Флори, работая совместно с Эрнестом Чейном и Норманом Хитли в Оксфортском университете, в Англии, начали проводить эксперименты с антибактериальными свойствами грибка Penicillium notatum. О свойствах грибка подавлять бактериальный рост писал в своих трудах Флеминг.
Первым пациентом, которому был назначен пенициллин, был Альберт Александр, лондонский полицейский. Серезная инфекция, затронувшая часть лица, периорбитальной области глаза, волосистой части головы, началась с небольшого укола шипом розы. Флори и Чейн дали больному пенициллин и в течение первых суток намечалась хорошая динамика. Однако, определить оптимальную дозу лекарства не удалось (ее еще тогда и не знали) и инфекционный процесс все же привел к смерти пациента. Эксперименты продолжились, препарат назначали серьезно больным детям с впечатляющим эффектом. Сейчас считают, что труды Флори и Чейна спасли более 80 миллионов человек.
Эрнест Чейн
А теперь стоит сказать, об упоминавшемся ранее, биохимике Эрнесте Борисе Чейне. Родившийся в еврейской семье и проживая в Германии, был вынужден с приходом к власти Гитлера эмигрировать в Англию. Как сополучатель в будущем Нобелевской премии за открытие пенициллина, Чейн был за ту часть работы, в которой он показал строение пенициллина и успешно выделил активное вещество. Чтобы выделить пенициллин, для одной терапевтической дозы, было необходимо переработать около 500 литров питательного бульона с плесенью!
Чейн писал: «Трудности, с которыми столкнулся Флеминг, только подстегнули мой интерес к обнаруженному Флемингом пенициллину. Я сказал Флори, что мы найдем способ хотя бы частично очистить пенициллин, несмотря на его нестойкость».
В 1938 году Чейн и его коллега Норман Хитли быстро пришли к выводу, что пенициллин, в отличие от лизоцима — это не фермент, а небольшая молекула органического происхождения.
Небольшие размеры молекулы обнадежили исследователей: будет легко расшифровать молекулярную структуру и синтезировать его. О том, что будет легко, ученые ошибались…
Было установлено, что в состав пенициллина входит комплекс структур, которые в последующем назвали бета-лактамами.
О возможности существования подобной структуры Чейн предполагал и ранее, но вопрос решился только в 1949-м.
Когда при помощи рентгенологической кристаллографии Дороти Ходжкин определила расположение атомов в кристаллической решетке пенициллина. Именно после 1949 года, после определения точной молекулярной структуры пенициллина, стало возможным массовое дешевеое производство препарата.
Кстати, Дороти Ходжкин тоже получила Нобелевскую премию за исследование кристаллической решетки в рентгеновских лучах, в 1964 году. Эта выдающаяся женщина заложила основы метода, с помощью которого стало возможным исследование структуры ДНК (программа «Геном человека»).
Чейн и Флори для получения пенициллина в концентрированном виде, применили новую тогда методику лиофилизации. Раствор пенициллина замораживался, а затем при низкой температуре и низком давлении вода изгонялась, оставляя ценный материал.
Penicillium chrysogenium (notatum): как нашли самый «пенициллиновый» грибок
С начала Второй мировой войны резко возросла потребность в пенициллине. Необходимость в таком лекарстве была очевидна.
В 1940 году группа ученых Оксфордского университета (которую и возглавляли Флори и Чейн) достала из запасников пенициллин Флеминга и начала искать способы его производства в большом количестве.
Так как начались бомбежки Лондона и возник риск оккупации, ученые отправились на переговоры в Нью-Йорк (вероятность высадки немцев была так велика, что Чейн даже пропитал свой пиджак целебной плесенью, объяснив коллегам: в случае чего спасать в первую очередь этот пиджак).
В нью-Йорке приехавших ученых встретили без особого энтузиазма: выработка пенициллина редко превышала 4 единицы действия на 1 миллилитр питательной среды. Это очень мало: на флаконе с пенициллином, к примеру, написано «1 000 000 ЕД». Для одной дозы препарата нужно было переработать 250 литров бульона.
Сразу обрисовалась цель: найти самый «урожайный» грибок. Сначала ученые отправились в Пеорию (штат Иллинойс), где находилась исследовательская лаборатория по изучению метаболизма плесени. Сотрудники лаборатории собрали значительную коллекцию, но лишь немногие штаммы плесени могли производить пенициллин.
Начали подключать знакомых: чтобы присылали образцы почвы, плесневых зерен, фруктов и овощей. Наняли одну женщину, чтобы она обходила магазины, пекарни, сыроварни, отыскивая новые образцы сине-зеленой плесени. Ее звали мисс Мэри Хант, за хорошую работу прозванная «Плесневелая Мэри».
Ход истории изменила дыня кантатула, на которой поселился сине-зеленый грибок. Эта плесень производила 250 единиц пенициллина на миллилитр питательной среды. Один из мутировавших из нее штаммов стал производить 50000 единиц! Все штаммы, продуцирующие пенициллин на сегодня — это потомки той самой плесени, которую нашли в 1943 году. Это был грибок Penicillium chrysogenium, ранее называвшийся Penicillium notatum.
С того момента и началась эпоха промышленного производства пенициллина.
Когда в 1945 году Флемингу, Флори и Чейну вручали Нобелевскую премию по физиологии и медицине, Флеминг сказал: «Говорят, что это я изобрел пенициллин. Но человек не мог его изобрести — это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название» .
Флеминг, Чейн и Флори на вручении Нобелевской премии
Если вы нашли опечатку в тексте, пожалуйста, сообщите мне об этом. Выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .
Когда я встал утром 28 сентября 1928 года, я, безусловно, не планировал совершить какой-то прорыв в медицине своим созданием первого во всем мире бактерии-убийцы или же антибиотика», — данные слова были отмечены в дневнике Александра Флеминга, человека, открывшего нам пенициллин.
Еще в начале XIX столетия появилась идея применять микробы в борьбе с самими микробами. Учёные уже в те далекие времена понимали, что для борьбы с осложнениями при ранах, необходимо найти способ парализовать микробов, которые вызывают дальнейшие осложнения, и что обезвредить микроорганизмы есть возможность с их же помощью. В особенности, Луи Пастер понял, что бациллы сибирской язвы можно уничтожить при воздействии некоторых иных микробов. Приблизительно в 1897 году Эрнестом Дучесном была использована плесень, то есть характеристики пенициллина для лечения тифа у морской свинки.
Считается, что пенициллин фактически был изобретен 3 сентября 1928 года. К данному периоду Флеминг уже был популярен, и его знали как блестящего исследователя. В те времена он изучал стафилококки, однако его лабораторию довольно часто можно было найти в неопрятном состоянии, что и оказалось причиной открытия.
3 сентября 1928 года Флеминг возвратился в свою лабораторию после того, как целый месяц отсутствовал. Он попытался собрать все стафилококки, и тут ему на глаза попалась одна пластина, на которой образовались плесневые грибы, а находящиеся на нем колонии стафилококков были истреблены, и остальных колоний практически не было. Исследователь взял с собой грибы, образовавшиеся на пластине с его культурами, отнес их к роду пеницилловых, и выделенное вещество назвал пенициллином. При дальнейшем исследовании он заметил, что пенициллин оказывает воздействие на стафилококки и иные возбудители, вызывающие пневмонию, скарлатину, дифтерию и менингит. Но данное средство не могло бороться с брюшным тифом и паратифом.
Публикация открытия Флеминга.
Отчет о своём новом открытии Флеминг опубликовал в 1929 году в одном Британском журнале, который был посвящен экспериментальной патологии. В этом же году он все еще занимался исследованиями и вскоре обнаружил, что осуществлять работу с пенициллином сложно, производство протекает довольно медленно, к тому же, пенициллин не способен приживаться в человеческом теле очень долго для уничтожения бактерий. Также учёному не удавалось извлечь и прочистить активное вещество.
До начала 1942 года ученый пытался совершенствовать новое изобретение, однако до 1939 года ему не удавалось вывести безупречную культуру. В 1940 году англо-немецкий биохимик Хоуард Уолтер Флори и Эрнст Борис Чейн активным образом пытались очистить и получить пенициллин, и через какой-то промежуток времени они произвели необходимое количество пенициллина для того, чтобы лечить раненых.
Уже в начале 41-ых годов пенициллин удалось получить в требуемых масштабах для положительной дозы. Первым человеком, которого спасли посредством совершенного нового антибиотика, был 15-летний юноша, у которого было заражение крови. В 1945 году Флемингу, Чейну и Флори присудили Нобелевскую премию по медицине и физиологии «За открытие пенициллина и его целебного воздействия при любых инфекционных заболеваниях».
Пенициллин в медицине.
Во время Второй мировой войны на территории США уже занимались производством пенициллина, что спасло от ампутации конечностей огромное количество солдат США и соседних стран. С течением времени способ создания антибиотика усовершенствовали, а начиная с 1952 года, довольно доступный пенициллин стали использовать в мировых масштабах.Пенициллин помогает бороться с различными заболеваниями: остеомиелитом, сифилисом, пневмонией, родильной горячкой. Также он помогает предотвращать образование инфекций после ожогов и ранений - в прежние времена все данные болезни имели смертельный исход. При развитии фармакологии выделили и синтезировали антибактериальные средства иных категорий, и когда получили иные типы антибиотиков, смогли бороться с такой смертельной болезнью, как туберкулёз.
В течение пару десятилетий антибиотики были панацеей от любых заболеваний, однако ещё сам Александр Флеминг говорил, что не нужно применять пенициллин до диагностики болезни, и не нужно применять антибиотик на небольшой отрезок и в небольших дозах, потому что при данных условиях у бактерий может развиться устойчивость. Большинство экспертов полагают, что антибиотики неэффективны в борьбе с болезнями, однако в этом виноваты и сами пациенты, которые не всегда принимают антибиотики по показаниям врача или в требуемых дозах.
«Проблема резистентности довольно велика и затрагивает любого. Это приводит к огромной тревоге учёных, мы можем вновь возвратиться в доантибиотиковую эпоху, так как все микробы будут резистентны, ни один антибиотик не будет способен действовать на них. Наши тщательные действия стали причиной того, что у нас больше не будут использоваться довольно мощные лекарства. Лечить как туберкулёз, СПИД, ВИЧ, малярию будет просто невозможно», - добавила Галина Холмогорова.
Лишь поэтому при лечении с помощью антибиотиков необходимо относиться довольно ответственно и соблюдать следующие правила:
- нельзя их принимать без рекомендации врачей;
- не останавливать начатый курс лечения;
- запомнить, что они не помогают при вирусных инфекциях.
Антибиотики - одно из замечательнейших изобретений XX века в области медицины. Современные люди далеко не всегда отдают себе отчет в том, сколь многим они обязаны этим лечебным препаратам. Человечество вообще очень быстро привыкает к поразительным достижениям своей науки, и порой требуется сделать некоторое усилие для того, чтобы представить себе жизнь такой, какой она была, к примеру, до изобретения телевизора, радио или паровоза. Так же быстро вошло в нашу жизнь огромное семейство разнообразных антибиотиков, первым из которых был пенициллин.
Сегодня нам кажется удивительным, что еще в 30-х годах XX столетия ежегодно десятки тысяч людей умирали от дизентерии, что воспаление легких во многих случаях кончалось смертельным исходом, что сепсис был настоящим бичом всех хирургических больных, которые во множестве гибли от заражения крови, что тиф считался опаснейшей и трудноизлечимой болезнью, а легочная чума неизбежно вела больного к смерти. Все эти страшные болезни (и многие другие, прежде неизлечимые, например, туберкулез) были побеждены антибиотиками.
Еще более поразительно влияние этих препаратов на военную медицину. Трудно поверить, но в прежних войнах большинство солдат гибло не от пуль и осколков, а от гнойных заражений, вызванных ранением. Известно, что в окружающем нас пространстве находятся мириады микроскопических организмов микробов, среди которых немало и опасных возбудителей болезней. В обычных условиях наша кожа препятствует их проникновению внутрь организма. Но во время ранения грязь попадала в открытые раны вместе с миллионами гнилостных бактерий (кокков). Они начинали размножаться с колоссальной быстротой, проникали глубоко внутрь тканей, и через несколько часов уже никакой хирург не мог спасти человека: рана гноилась, повышалась температура, начинался сепсис или гангрена. Человек погибал не столько от самой раны, сколько от раневых осложнений. Медицина оказывалась бессильна перед ними. В лучшем случае врач успевал ампутировать пораженный орган и тем останавливал распространение болезни.
Чтобы бороться с раневыми осложнениями, надо было научиться парализовать микробов, вызывающих эти осложнения, научиться обезвреживать попавших в рану кокков. Но как этого достигнуть? Оказалось, что воевать с микроорганизмами можно непосредственно с их же помощью, так как одни микроорганизмы в процессе своей жизнедеятельности выделяют вещества, способные уничтожать другие микроорганизмы. Идея использовать микробов в борьбе с микробами появилась еще в XIX веке. Так, Луи Пастер открыл, что бациллы сибирской язвы погибают под действием некоторых других микробов. Но понятно, что разрешение этой проблемы требовало огромного труда - нелегко разобраться в жизни и взаимоотношениях микроорганизмов, еще труднее постичь, какие из них находятся во вражде друг с другом и чем один микроб побеждает другого. Однако сложнее всего было вообразить, что грозный враг кокков уже давно и хорошо известен человеку, что он уже тысячи лет живет бок о бок с ним, то и дело напоминая о себе. Им оказалась обыкновенная плесень - ничтожный грибок, который в виде спор всегда присутствует в воздухе и охотно разрастается на всем старом и отсыревшем, будь то стена погреба или кусок хлеба.
Впрочем, о бактерицидных свойствах плесени было известно еще в XIX веке. В 60-х годах прошлого века между двумя русскими врачами - Алексеем Полотебновым и Вячеславом Манассеиным - возник спор. Полотебнов утверждал, что плесень является родоначальником всех микробов, то есть что все микробы происходят от нее. Манассеин же доказывал, что это неверно. Чтобы обосновать свои доводы, он стал исследовать зеленые плесени (по-латыни пенициллиум глаукум). Он посеял плесень на питательной среде и с изумлением отметил: там, где рос плесневой грибок, никогда не развивались бактерии. Из этого Манассеин сделал вывод, что плесневой грибок препятствует росту микроорганизмов.
То же потом наблюдал и Полотебнов: жидкость, в которой появлялась плесень, оставалась всегда прозрачной, стало быть, не содержала бактерий.
Полотебнов понял, что как исследователь он был не прав в своих заключениях. Однако как врач он решил немедленно исследовать это необычное свойство такого легкодоступного вещества, как плесень. Попытка увенчалась успехом: язвы, покрытые эмульсией, в которой содержался плесневой грибок, быстро заживали. Полотебнов сделал интересный опыт: он покрывал глубокие кожные язвы больных смесью плесени с бактериями и не наблюдал в них никаких осложнений, В одной из своих статей 1872 году он рекомендовал таким же образом лечить раны и глубокие нарывы. К сожалению, опыты Полотебнова не привлекли к себе внимания, хотя от послераневых осложнений во всех хирургических клиниках тогда погибало множество народа.
Вновь замечательные свойства плесени были открыты спустя полвека шотландцем Александром Флемингом. С юности Флеминг мечтал найти вещество, которое могло бы уничтожать болезнетворных бактерий, и упорно занимался микробиологией. Лаборатория Флеминга помещалась в маленькой комнате отдела патологии одного из крупных лондонских госпиталей. В этой комнате всегда было душно, тесно и беспорядочно. Чтобы спастись от духоты, Флеминг все время держал окно открытым. Вместе с другим врачом Флеминг занимался исследованиями стафилококков. Но, не закончив работы, этот врач ушел из отдела. Старые чашки с посевами колоний микробов еще стояли на полках лаборатории - уборку своей комнаты Флеминг всегда считал зряшной тратой времени.
Однажды, решив писать статью о стафилококках, Флеминг заглянул в эти чашки и обнаружил, что многие из находившихся там культур покрыла плесень. Это, впрочем, было неудивительно - очевидно, споры плесени занесло в лабораторию через окно. Удивительным было другое: когда Флеминг стал исследовать культуру, то во многих чашках не оказалось и следа стафилококков - там была только плесень и прозрачные, похожие на росу капли. Неужели обычная плесень уничтожила всех болезнетворных микробов? Флеминг немедленно решил проверить свою догадку и поместил немного плесени в пробирку с питательным бульоном. Когда грибок развился, он поселил в ту же чашку различные бактерии и поставил ее в термостат.
Исследовав затем питательную среду, Флеминг обнаружил, что между плесенью и колониями бактерий образовались светлые и прозрачные пятна - плесень как бы стесняла микробов, не давая им расти около себя.
Тогда Флеминг решил сделать более масштабный опыт: пересадил грибок в большой сосуд и стал наблюдать за его развитием. Вскоре поверхность сосуда покрылась «войлоком» - разросшимся и сбившимся в тесноте грибком. «Войлок» несколько раз менял свой цвет: сначала он был белым, потом зеленым, потом черным. Менял цвет и питательный бульон - из прозрачного он превратился в желтый. «Очевидно, плесень выделяет в окружающую среду какие-то вещества», - подумал Флеминг и решил проверить, обладают ли они вредными для бактерий cвойствами. Новый опыт показал, что желтая жидкость разрушает те же микроорганизмы, которые разрушала и сама плесень. Причем жидкость обладала чрезвычайно большой активностью - Флеминг разводил ее в двадцать раз, а раствор все равно оставался губительным для болезнетворных бактерий.
Флеминг понял, что стоит на пороге важного открытия. Он забросил все дела, прекратил другие исследования.
Плесневый грибок пенициллиум нотатум отныне целиком поглотил его внимание. Для дальнейших экспериментов Флемингу понадобились галлоны плесневого бульона - он изучал, на какой день роста, при какой температуре и на какой питательной среде действие таинственного желтого вещества окажется наиболее эффективным для уничтожения микробов. В то же время выяснилось, что сама плесень, так же как и желтый бульон, оказались безвредными для животных. Флеминг вводил их в вену кролику, в брюшную полость белой мыши, омывал бульоном кожу и даже закапывал ее в глаза - никаких неприятных явлений не наблюдалось. В пробирке разведенное желтое вещество - продукт, выделяемый плесенью, - задерживало рост стафилококков, но не нарушало функций лейкоцитов крови.
Флеминг назвал это вещество пенициллином. С этих пор он постоянно думал над важным вопросом: как выделить действующее активное вещество из профильтрованного плесневого бульона? Увы, это оказалось чрезвычайно сложным делом. Между тем было ясно, что вводить в кровь человека неочищенный бульон, в котором содержался чужеродный белок, безусловно, опасно. Молодые сотрудники Флеминга, такие же, как и он, врачи, а не химики, предприняли множество попыток разрешить эту проблему. Работая в кустарных условиях, они потратили массу времени и энергии но ничего не добились. Всякий раз после предпринятой очистки пенициллин разлагался и терял целебные свойства. В конце концов, Флеминг понял, что эта задача ему не по плечу и что разрешение ее следует передать другим.
В феврале 1929 года он сделал в Лондонском медицинском научно-исследовательском клубе сообщение о найденном им необыкновенно сильном антибактериальном средстве. Это сообщение не обратило на себя внимания. Однако Флеминг был упрямый шотландец. Он написал большую статью с подробным изложением своих экспериментов и поместил ее в научном журнале. На всех конгрессах и медицинских съездах он так или иначе делал напоминание о своем открытие. Постепенно о пенициллине стало известно не только в Англии, но и в Америке. Наконец, в 1939 году два английских ученых - Говард Флери, профессор патологии одного из оксфордских институтов, и Эрнст Чейн, биохимик, бежавший из Германии от преследования нацистов, - обратили на пенициллин самое пристальное внимание.
Чейн и Флери искали тему для совместной работы. Трудность задачи выделения очищенного пенициллина привлекла их. В Оксфордском университете оказался штамм (культура микробов, выделенная из определенных источников), присланный туда Флемингом. С ним-то они и стали экспериментировать. Для того чтобы превратить пенициллин в лекарственный препарат, его необходимо было связать с каким-нибудь веществом, растворимым в воде, но таким образом, чтобы, будучи очищенным, он не терял своих удивительных свойств. Долгое время эта задача казалась неразрешимой - пенициллин быстро разрушался в кислой среде (поэтому, кстати, его нельзя было принимать внутрь) и очень недолго сохранялся в щелочной, он легко переходил в эфир, но, если его не ставили на лед, разрушался и в нем. Только после многих опытов жидкость, выделенную грибком и содержащую аминопенициллиновую кислоту, удалось сложным путем отфильтровать и растворить в специальном органическом растворителе, в котором не растворялись соли калия, хорошо растворимые в воде. После воздействия ацетата калия в осадок выпали белые кристаллы калийной соли пенициллина. Проделав множество манипуляций, Чейн получил слизистую массу, которую ему удалось наконец превратить в коричневый порошок. Первые же опыты с ним имели потрясающий эффект: даже маленькая гранула пенициллина, разведенная в пропорции один на миллион, обладала мощным бактерицидным свойством - помещенные в эту среду смертоносные кокки гибли через несколько минут. В то же время введенный в вену мыши препарат не только не убил ее, но вообще не произвел на зверька никакого действия.
К опытам Чейна присоединилось еще несколько ученых. Действие пенициллина всесторонне исследовали на белых мышах. Их заражали стафилококками и стрептококками в дозах более чем смертельных. Половине из них ввели пенициллин, и все эти мыши остались живы. Остальные умерли через несколько часов. Вскоре было открыто, что пенициллин губит не только кокков, но и возбудителей гангрены. В 1942 году пенициллин опробовали на больном, который умирал от менингита. Очень скоро тот поправился. Известие об этом произвело большое впечатление. Однако наладить производство нового препарата в воюющей Англии не удалось. Флери отправился в США, и здесь в 1943 году в городе Пеории лаборатория доктора Когхилла впервые начала промышленное производство пенициллина. В 1945 году Флемингу, Флери и Чейну за их выдающиеся открытие была присуждена Нобелевская премия.
В СССР пенициллин из плесени пенициллиум крустозум (этот грибок был взят со стены одного из московских бомбоубежищ) получила в 1942 году профессор Зинаида Ермольева. Шла война. Госпитали были переполнены ранеными с гнойными поражениями, вызванными стафилококками и стрептококками, осложнявшими и без того тяжелые раны. Лечение было трудным. Много раненых умирало от гнойного заражения. В 1944 году после долгих исследований Ермольева отправилась на фронт, чтобы испытать действие своего препарата. Всем раненым перед операцией Ермольева делала внутримышечную инъекцию пенициллина. После этого у большинства бойцов раны рубцевались без всяких осложнений и нагноений, без повышения температуры. Пенициллин показался видавшим виды полевым хирургам настоящим чудом. Он вылечивал даже самых тяжелых больных, уже болевших заражением крови или воспалением легких. В том же году в СССР было налажено заводское производство пенициллина.
В дальнейшем семья антибиотиков стала быстро расширяться. Уже в 1942 году Гаузе выделил грамицидин, а в 1944 году американец украинского происхождения Ваксман получил стрептомицин. Началась эра антибиотиков, благодаря которым в последующие годы сохранили жизнь миллионы людей.
Любопытно, что пенициллин так и остался незапатентованным. Те, кто его открыли и создали, отказались получать патенты - они считали, что вещество, которое может принести такую пользу человечеству, не должно служить источником дохода. Вероятно, это единственное открытие таких масштабов, на которое никто не предъявлял авторских прав.
Общая оценка материала: 4.7
АНАЛОГИЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ (ПО МЕТКАМ):
Абстиненция у бросающих курить — комплекс психоневрологических и физических симптомов
ЧАСТЬ I
Глава 1
ИЗОБРЕТЕНИЕ ПЕНИЦИЛЛИНА
Судьба одаривает только подготовленные умы.
Луи Пастер
НЕВИДИМЫЕ ВРАГИ
На протяжении многих веков и далее тысячелетий миллионы людей гибли от врагов, невидимых невооруженным глазом. Эти враги – микробы. История человечества – это история больших и малых войн, однако можно с уверенностью утверждать, что жертвами микроскопических бактерий пали куда больше людей, чем во всех войнах, вместе взятых. Достаточно вспомнить ужасающие эпидемии оспы, чумы или хотя бы гриппа, которые в Средние века буквально выкашивали до половины населения Европы и даже более. К этому списку надо добавить раневую инфекцию и фатальные осложнения безобидных по нынешним меркам мелких бытовых травм. Известно, что в XVI в. средняя продолжительность жизни человека составляла около 30 лет. Что такое для современного человека порезаться ножом для резки хлеба на кухне или наступить на гвоздь? Неприятность, не более того. А еще в начале ХХ в. (по историческим меркам – совсем недавно) такая мелочь легко могла бы унести пострадавшего в могилу.
ПЕРВЫЙ ШАГ К ПОБЕДЕ
Положение дел существенно изменилось благодаря английскому хирургу Д. Листеру, который установил, что инфекционные осложнения, приводящие к огромной послеоперационной смертности, вызываются микроорганизмами, внесенными в рану извне. Он в 1867 г. разработал и теоретически обосновал метод борьбы с ними, названный антисептикой. Сущность метода заключается в уничтожении попавших в рану микробов. Однако в корне изменило ситуацию открытие английского (точнее, шотландского) микробиолога А. Флеминга (1881–1955), которое, как и многие другие великие открытия, не обошлось без нелепых, но счастливых случайностей, что, впрочем, ни в коей мере не умаляет заслуг ученого. Ему удалось из обычной, казалось бы, плесени выделить первый антибиотик – пенициллин. Самыми значимыми достижениями в терапии заболеваний инфекционной природы на рубеже веков стали первые вакцины, а также учение о фагоцитах И. И. Мечникова. Все они базировались на мобилизации естественных сил человеческого организма для борьбы с болезнью. Ведущие врачи и бактериологи того времени небезосновательно предполагали, что дальнейший прогресс в медицине будет связан с попытками усилить или каким-то образом дополнить свойства иммунной системы человека.
СПАСИТЕЛЬ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА
Александер Флеминг родился в Великобритании в графстве Эйршир в семье фермера Хью Флеминга от его второй жены Грейс. Когда мальчику исполнилось 7 лет, умер его отец, и матери пришлось самой управляться с фермой. А. Флеминг посещал небольшую сельскую школу, находившуюся неподалеку от их фермы, а позже Килмарнокскую академию. Он рано проявил интерес к естествознанию. В возрасте 13 лет он уехал в Лондон, где поступил на работу клерком. Параллельно юный А. Флеминг посещал занятия в Политехническом институте на Риджент-стрит, а в 1900 г. вступил в Лондонский шотландский полк. А. Флеминг заслужил репутацию отличного стрелка и спортсмена; к тому времени уже закончилась Англо-бурская война, и ему не довелось служить за пределами Великобритании. Спустя год он получил от дяди наследство в 250 фунтов стерлингов – изрядную по тем временам сумму – и, последовав совету старшего брата, работавшего в Лондоне врачом, принял участие в национальном конкурсе для поступления в медицинскую школу. На экзаменах он отличился, получив самые высокие баллы, и стал стипендиатом медицинской школы, которая существовала при больнице Св. Марии. А. Флеминг изучал хирургию и, успешно сдав экзамены, в 1906 г. стал членом Королевского хирургического колледжа. Одним из наиболее выдающихся ученых в больнице Св. Марии был профессор Алмрот Райт, известный бактериолог и иммунолог. С 1906 г. А. Флеминг работал в бактериологической лаборатории под его руководством; в 1908 г. он получил степени бакалавра и магистра наук в Лондонском университете. Во время Первой мировой войны служил в чине капитана армейским врачом во Франции под началом А. Райта. На войне как на войне – вопрос об иммунизации даже не поднимался, были проблемы куда более насущные: раненые тысячами погибали от заражения крови, столбняка и гангрены. В тщетных попытках спасти их хирурги использовали антисептические средства. А. Флеминг, тщательно изучив инфицированные раны, доказал полную непригодность антисептиков для терапии в этих случаях. Более того, он выяснил, что карболовая кислота, применявшаяся в качестве основного антисептика при лечении открытых ран, уничтожает лейкоциты, тем самым разрушая защитный барьер организма и способствуя выживанию в ране бактерий. До главного открытия всей жизни А. Флеминга оставалось чуть более 10 лет.
НОВОЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ ЗАСЛУГА МНОГИХ
Не следует считать пенициллин единственной заслугой А. Флеминга; еще в 1922 г. он совершил свое первое важное открытие – выделил из человеческих тканей вещество, обладающее способностью довольно активно растворять некоторые виды микробов. Открытие это было сделано почти случайно при попытке выделить бактерии – возбудители обычной простуды. Профессор А. Райт, под чьим руководством А. Флеминг продолжал свою исследовательскую работу, назвал новое вещество лизоцимом (лизис – разрушение микроорганизмов). Правда, оказалось, что лизоцим малоэффективен в борьбе с наиболее опасными болезнетворными микробами, хотя успешно уничтожает относительно менее опасные микроорганизмы. Таким образом, применение лизоцима в медицинской практике имело не очень широкие перспективы. Это подтолкнуло А. Флеминга к дальнейшему поиску эффективных и при этом по возможности безвредных для человека антибактериальных препаратов. Надо сказать, что еще в 1908 г. он проводил эксперименты с препаратом под названием «сальварсан», который лаборатория профессора А. Райта получила для всесторонних исследований в числе первых в Европе. Препарат этот был создан талантливым немецким ученым П. Эрлихом (Нобелевская премия совместно с И. И. Мечниковым, 1908 г.). Тот искал препарат, убийственный для болезнетворных микроорганизмов, но безопасный для пациента, так называемую магическую пулю. Сальварсан был довольно эффективным противосифилитическим средством, но оказывал на организм побочное действие токсического характера. Это были лишь первые маленькие шаги в сторону создания современных противомикробных и химиотерапевтических препаратов. Известно, что еще в XV–XVI вв. в народной медицине для лечения гноящихся ран использовалась зеленая плесень. Ею, например, умела лечить Алена Арзамасская, сподвижница Степана Разина, русская Жанна д’Арк. Попытки накладывать плесень непосредственно на раневую поверхность давали, как это ни странно, хорошие результаты. Базируясь на учении об антибиозе (подавлении одних микроорганизмов другими), основы которого были заложены Л. Пастером и нашим великим соотечественником И. И. Мечниковым, А. Флеминг в 1929 г. установил, что лечебное действие зеленой плесени обусловлено особым веществом, выделяемым ею в окружающую среду.
ВСЕ ГЕНИАЛЬНОЕ ОТКРЫВАЕТСЯ СЛУЧАЙНО?
Попытаемся воссоздать цепь почти невероятных случайностей и совпадений, предшествовавших великому открытию. Первопричиной стала, как ни странно, неряшливость А. Флеминга. Рассеянность свойственна многим ученым, но далеко не всегда она приводит к таким позитивным результатам. Итак, А. Флеминг не очищал чашки из-под исследуемых культур по нескольку недель, в итоге его рабочее место оказывалось заваленным полусотней чашек. Правда, в процессе уборки он скрупулезно исследовал каждую чашку из опасения пропустить что-либо важное. И не пропустил. В один прекрасный день он обнаружил в одной из чашек пушистую плесень, которая подавляла рост посеянной в этой чашке культуры стафилококков. Выглядело это так: цепочки стафилококков вокруг плесени исчезли, и на месте желтой мутной массы виднелись капли, напоминавшие росу. Убрав плесень, А. Флеминг увидел, что «бульон, на котором разрослась плесень, приобрел отчетливо выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также бактерицидные и бактериологические свойства по отношению ко многим распространенным патогенным бактериям». По всей видимости, споры плесени были занесены через окно из лаборатории, где культивировались образцы плесени, взятые из домов пациентов, страдающих бронхиальной астмой, для получения десенсибилизирующих экстрактов. Ученый оставил чашку на столе и уехал на отдых. Лондонская погода сыграла свою роль: похолодание благоприятствовало росту плесени, а последовавшее потепление – росту бактерий. Если бы из цепочки случайных совпадений выпало хотя бы одно событие, кто знает, когда бы человечество узнало про пенициллин. Плесень, которой была заражена культура стафилококков, относилась к довольно редкому виду рода Penicillium – P. notatum, который был впервые найден на сгнившем иссопе (полукустарниковом растении, содержащем эфирное масло и использующемся в качестве пряности); интересно, что в Библии мы встречаем невероятно точное указание на свойства этого растения. Вот фрагмент Псалма 50, который, кстати, вспомнил и А. Флеминг: «Окропи меня иссопом, и буду чист; омой меня, и буду белее снега». Первое упоминание об антибактериальной терапии?
ДОСТОИНСТВА НОВОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В ходе дальнейших исследований выяснилось, что, к счастью, даже в больших дозах пенициллин нетоксичен для подопытных животных и способен убивать весьма устойчивые болезнетворные микроорганизмы. В больнице Св. Марии не было биохимиков, в результате чего не удалось выделить пенициллин в пригодном для инъекций виде. Эту работу провели в Оксфорде Х. У. Флори и Э. Б. Чейн лишь в 1938 г. Пенициллин канул бы в небытие, если бы ранее не произошло открытие А. Флемингом лизоцима (вот тут-то он действительно пригодился!). Именно это открытие подвигло оксфордских ученых заняться изучением лечебных свойств пенициллина, в результате чего препарат был выделен в чистом виде в форме бензилпенициллина и испытан клинически. Уже самые первые исследования А. Флеминга дали целый ряд бесценных сведений о пенициллине. Он писал, что это «эффективная антибактериальная субстанция, оказывающая выраженное действие на пиогенные (т. е. вызывающие образование гноя) кокки и палочки дифтерийной группы. Пенициллин даже в огромных дозах не токсичен для животных. Можно предположить, что он окажется эффективным антисептиком при наружной обработке участков, пораженных чувствительными к пенициллину микробами, или при его введении внутрь».
ЛЕКАРСТВО ПОЛУЧЕНО, НО КАК ЕГО ПРИМЕНЯТЬ?
Аналогично Пастеровскому институту в Париже, отделение вакцинации в больнице Св. Марии, где работал А. Флеминг, существовало и получало финансирование на исследования благодаря продаже вакцин. Ученый обнаружил, что в процессе приготовления вакцин пенициллин защищает культуры от стафилококка. Это было небольшое, но серьезное достижение, и А. Флеминг широко пользовался им, еженедельно отдавая указание изготовить большие партии бульона на основе пеницилла. Он делился образцами культуры Penicillium с коллегами в других лабораториях, но, как ни странно, А. Флеминг не сделал столь очевидного шага, который 12 лет спустя был предпринят Х. У. Флори и состоял в том, чтобы установить, будут ли спасены подопытные мыши от смертельной инфекции, если лечить их инъекциями пенициллинового бульона. Забегая вперед, скажем, что этим мышам исключительно повезло. А. Флеминг лишь назначил бульон нескольким пациентам для наружного применения. Однако результаты были весьма и весьма противоречивыми. Раствор не только с трудом поддавался очистке в значительном объеме, но и оказывался нестабильным. Кроме того, А. Флеминг ни разу не упомянул о пенициллине ни в одной из 27 статей или лекций, опубликованных им в 1930–1940 гг., даже когда речь в них шла о веществах, вызывающих гибель бактерий. Впрочем, это не помешало ученому получить все причитающиеся ему почести и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 г.
Понадобилось длительное время, прежде чем ученые сделали заключение о безопасности пенициллина как для человека, так и для животного.
КТО ЖЕ ВСЕ-ТАКИ ПЕРВЫМ ИЗОБРЕЛ ПЕНИЦИЛЛИН?
А что в это время происходило в лабораториях нашей страны? Неужели отечественные ученые сидели сложа руки? Конечно, это не так. Многие читали трилогию В. А. Каверина «Открытая книга», однако далеко не все знают, что у главной героини, доктора Татьяны Власенковой, был прототип – Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898 -1974), выдающийся ученый-микробиолог, создатель целого ряда отечественных антибиотиков. Кроме того, 3. В. Ермольева первой из отечественных ученых начала изучать интерферон как противовирусное средство. Действительный член АМН, она внесла огромный вклад в российскую науку. На выбор профессии 3. В. Ермольевой повлияла история смерти ее любимого композитора. Известно, что П. И. Чайковский скончался, заразившись холерой. По окончании университета 3. В. Ермольева была оставлена ассистентом на кафедре микробиологии; одновременно она заведовала бактериологическим отделением Северо-Кавказского бактериологического института. Когда в 1922 г. в Ростове-на-Дону вспыхнула эпидемия холеры, она, игнорируя смертельную опасность, изучала это заболевание, что называется, на месте. Позже она провела опаснейший эксперимент с самозаражением, результатом которого стало значительное научное открытие. В годы Великой Отечественной войны, наблюдая за ранеными, З. В. Ермольева видела, что многие из них умирают не непосредственно от ран, а от заражения крови. К тому времени исследования ее лаборатории абсолютно независимо от англичан показали, что некоторые плесени задерживают рост бактерий. З. В. Ермольева, разумеется, знала, что в 1929 г. А. Флеминг получил из плесени пенициллин, но выделить его в чистом виде так и не смог, т. к. препарат оказался весьма нестойким. Знала она и о том, что уже давно наши соотечественники еще на уровне народной медицины, знахарства заметили лечебные свойства плесени. Но при этом в отличие от А. Флеминга З. В. Ермольеву судьба не баловала счастливыми случайностями. В 1943 г. У. Х. Флори и Э. Чейн смогли наладить выпуск пенициллина в промышленных масштабах, однако для этого им пришлось организовывать производство в США. З. В. Ермольева, на тот момент стоявшая во главе Всесоюзного института экспериментальной медицины, поставила перед собой цель получить пенициллин исключительно из отечественного сырья. Надо отдать должное ее упорству – в 1942 г. первые порции советского пенициллина были получены. Величайшей и неоспоримой заслугой З. В. Ермольевой явилось то, что она не только получила пенициллин, но и сумела наладить массовое производство первого отечественного антибиотика. При этом следует учесть, что шла Великая Отечественная война, остро ощущалась нехватка самых простых и нужных вещей. В то же время потребность в пенициллине росла. И З. В. Ермольева сделала невозможное: она сумела обеспечить не только количество, но и качество, вернее, силу препарата. Наш пенициллин был в 1, 4 раза действеннее англо-американского, что подтвердил сам профессор У. Х. Флори. Сколько раненых обязаны ей жизнью, не поддается даже примерному подсчету. Создание советского пенициллина стало своеобразным толчком для создания целого ряда других антибиотиков: первых отечественных образцов стрептомицина, тетрациклина, левомицетина и экмолина – первого антибиотика животного происхождения, выделенного из молок осетровых рыб. Относительно недавно появилось сообщение, за достоверность которого пока сложно ручаться. Вот оно: пенициллин был обнаружен еще до А. Флеминга неким студентом-медиком Эрнестом Августином Дюшенсне , который в своей диссертационной работе подробно описал открытый им удивительно эффективный препарат для борьбы с различными бактериями, пагубно влияющими на человеческий организм. Свое научное открытие Э. Дюшенсне закончить не получилось из-за скоротечной болезни, повлекшей за собой смерть. Однако А. Флеминг и понятия не имел об открытии молодого исследователя. И только совсем недавно в Леоне (Франция) была случайно найдена диссертация Э. Дюшенсне. Кстати, патент на изобретение пенициллина не выдан никому. А. Флеминг, Э. Чейн и У. Х. Флори, получившие за его открытие одну Нобелевскую премию на троих, наотрез отказались получать патенты. Они сочли, что вещество, обладающее всеми шансами спасти все человечество, не должно быть источником наживы, золотой жилой. Этот научный прорыв единственный таких масштабов, на который никто и никогда не предъявлял авторских прав. Стоит упомянуть, что, победив многие распространенные и опасные инфекционные болезни, пенициллин продлил человеческую жизнь в среднем на 30–35 лет!
НАЧАЛО ЭРЫ АНТИБИОТИКОВ
Итак, в медицине началась новая эра – эра антибиотиков . «Подобное лечится подобным» – этот принцип известен врачам с древнейших времен. Так почему бы не бороться с одними микроорганизмами при помощи других? Эффект превзошел самые смелые ожидания; кроме того, открытие пенициллина положило начало поиску новых антибиотиков и источников их получения. Пенициллинам на момент открытия были свойственны высокая химиотерапевтическая активность и широкий спектр действия, что приближало их к идеальным препаратам. Действие пенициллинов направлено на определенные «мишени» в клетках микроорганизмов, отсутствующие у животных клеток.
Справка. Пенициллины относятся к обширному классу гамма-лактамных антибиотиков. Сюда же относятся цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является наличие (3-лактамного кольца, (3-лактамные антибиотики составляют основу современной химиотерапии бактериальных инфекций.
АНТИБИОТИКИ НАПАДАЮТ БАКТЕРИИ ЗАЩИЩАЮТСЯ,
БАКТЕРИИ НАПАДАЮТ АНТИБИОТИКИ ЗАЩИЩАЮТСЯ
Пенициллины обладают бактерицидным свойством, т. е. губительно воздействуют на бактерии. Главный объект воздействия – это пенициллино-связывающие белки бактерий, которые являются ферментами заключительного этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Блокирование антибиотиком синтеза пептидогликана приводит к нарушению синтеза клеточной стенки и в конечном счете к гибели бактерии. В процессе эволюции микробы научились защищаться. Они выделяют специальное вещество, разрушающее антибиотик. Это тоже фермент, носящий устрашающее название (3-лактамазы, которая разрушает (3-лактамное кольцо антибиотика. Но наука не стоит на месте, появились новые антибиотики, содержащие так называемые ингибиторы ((3-лактамаз – клавулановая кислота, клавуланат, сульбактам и тазобактам). Такие антибиотики называют пенициллиназозащищенными.
ОБЩИЕ ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Антибиотики – это вещества, избирательно подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов. Под «избирательным влиянием» подразумевается активность исключительно во взаимоотношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и воздействие не на все, а лишь на определенные роды и виды микроорганизмов. Например, фузидиевая кислота имеет высокую активность в отношении стафилококков, включая метициллинорезистентные, но не действует на пневмококки БГСА. С избирательностью близко связано представление об обширности спектра активности антибактериальных препаратов. Тем не менее с позиций сегодняшнего дня разделение антибиотиков на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике по большей части из-за отсутствия критериев для такого деления. Неправильным является суждение о том, что лекарственные средства широкого круга действия являются более надежными, эффективными, более сильными, а использование антибиотиков с узким спектром в меньшей степени содействует развитию резистентности и т. д. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, например, тетрациклины, которые в первые годы употребления были активными в отношении большинства клинически существенных микроорганизмов, в настоящее время лишились значительной части своего спектра активности, собственно, из-за формирования приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения, как правило, рассматривают как препараты с широким спектром активности при всем том, что они не действуют на MRSA, многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители и др. Наиболее рационально рассматривать антибиотики с точки зрения клинической результативности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические подтверждения эффективности, приобретенные в прекрасно наблюдаемых (сопоставительных, рандомизированных, проспективных) клинических экспериментах носят, бесспорно, более существенный характер, чем условный ярлык типа «антибиотик широкого (или узкого) спектра активности». Традиционно антибактериальные препараты делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например амоксициллин или цефазолин) и синтетические (например, сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты (фторхинолоны), называющиеся «антибиотиками», являются синтетическими соединениями. Надлежит отличать антибиотики от антисептиков, которые воздействуют на микроорганизмы неизбирательно и используются для их уничтожения в живых тканях, и дезинфектантов, предназначенных для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого организма (для обеззараживания предметов ухода, поверхностей и пр.). Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Например, в России в настоящее время применяется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов приближается к 200. Все антибиотики, несмотря на различия химического строения и механизмов действия, связывает ряд уникальных особенностей. Во-первых, уникальность антибиотиков состоит в том, что, в отличие от большинства иных лекарственных средств, в их мишень-рецептор находится не в тканях человеческого организма, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, динамичность антибиотиков не является долговременной, а снижается со временем, что обусловлено вырабатыванием лекарственной устойчивости (резистентности). Антибиотикорезистентность является непременным биологическим явлением, и предупредить ее практически невозможно. В-третьих, антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют угрозу не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих остальных людей, даже разделенных временем и пространством. Вследствие этого борьба с антибиотикорезистентностью на сегодняшний день приобрела глобальные масштабы. Хорошо известно деление антибиотиков, как и прочих лекарственных препаратов, на группы и классы. Подобное разделение обладает большим значением с точки зрения понимания спектра активности, фармакокинетических признаков, характера нежелательных лекарственных реакций и т. д. Тем не менее ошибочно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Между препаратами одного поколения, различающимися только на одну молекулу, могут быть значительные различия. Например, среди цефалоспоринов III поколения клинически важной активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Вследствие этого даже при приобретении данных о чувствительности синегнойной палочки к цефотаксиму или цефтриаксону эти препараты не следует использовать для лечения данной инфекции, так как результаты клинических испытаний подтверждают высокую частоту неэффективности. Вторым примером является отличие в фармакокинетике антибактериальных препаратов: цефалоспорины I поколения (цефазолин) не разрешается употреблять при лечении бактериального менингита вследствие плохой проницаемости через ГЭБ. Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет основное практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета, когда обязательно надлежит назначать бактерицидные препараты. Из фармакокинетических характеристик наиболее существенными при выборе препарата являются периоды частичного выведения и биологической доступности (что характерно для лекарств внутреннего применения). Следовательно, несмотря на многие совокупные черты, объединяющие антибактериальные препараты, при их назначении надлежит учитывать свойства каждого лекарственного средства и последствия их клинического использования, выявленные в хорошо проверяемых клинических испытаниях.
Открытие пенициллина продлило жизнь человека в среднем на 30 -35 лет. Ученые в своих исследованиях показали, как антибиотики борются с болезнетворными бактериями.
Сколько случайностей привело к открытию одного из самых действенных лекарств XX века и как этому помогли окно лаборатории и стена бомбоубежища, читайте в рубрике «История науки».
13 сентября 1929 года шотландский бактериолог Александр Флеминг на заседании Медицинского исследовательского клуба при больнице св. Марии Лондонского университета впервые сообщил о том, что открыл первый антибиотик - пенициллин. Впоследствии признавали, что пенициллин стал одним из самых великих медицинских открытий двадцатого века, а этот век и без того был весьма богат на открытия в медицине. Как бы там ни было, в 1945 году Флеминг стал одним из лауреатов Нобелевской премии, присужденной именно за открытие пенициллина.
В своей Нобелевской речи Флеминг тогда заявил: «Говорят, что я изобрел пенициллин. Но ни один человек не мог его изобрести, потому что это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название». На самом деле ситуация с пенициллином еще интереснее: похоже, что природе пришлось изрядно потрудиться и устроить целую сеть случайностей, чтобы заставить людей, в первую очередь самого Флеминга, открыть это вещество.
Начать нужно с того, что Флеминг стал врачом отчасти благодаря случайности. Учитывая весь спектр его талантов, наш герой вполне мог выбрать и другое научное направление, даже заняться искусством (с детства он увлекался живописью) или стать военным. По совету старшего брата он выбрал медицину и подал документы на национальный конкурс для поступления в медицинскую школу при больнице св. Марии. Получив на экзамене высшие баллы и став хирургом по окончании обучения, Флеминг связал с этой больницей всю свою оставшуюся жизнь.
Александр Флеминг
Imperial War Museums/Wikimedia Commons
Он стал работать в лаборатории исследования ран и проявил свои таланты исследователя, показав, что карболовая кислота, в то время широко применявшаяся для обработки открытых ран, не подходит в качестве антисептика. Дело в том, что она убивает создающие в организме защитный барьер лейкоциты и в конечном счете способствует выживанию в тканях болезнетворных бактерий.
Следующая случайность произошла с Флемингом в 1922 году, когда он открыл фермент, впоследствии названный лизоцимом. Этот фермент убивал некоторые бактерии, не причиняя вреда здоровым тканям. Случайность здесь заключалась в том, что ученый был не слишком-то аккуратен и не очень любил приводить в порядок свой лабораторный стол. Однажды, будучи простужен, он чихнул в чашку Петри, где выращивал бактерии в питательной среде, и не продезинфицировал ее, как того требовали правила. Через несколько дней по цвету остатков в этой чашке он обнаружил, что в местах, куда попала его слюна, бактерии были уничтожены.
Плесневелый грибок, содержащий пенициллин
Wikimedia Commons
Правда, в качестве антисептика лизоцим работал не слишком удачно: на большинство бактерий он действовал очень медленно, поэтому Флеминг поначалу стал использовать лизоцим при написании авангардных картин, где разные цвета на полотне создавались различными бактериями. Чтобы эти бактерии не переползали с одного цветового пятна на другое, он обрабатывал лизоцимом границы таких пятен.
Впрочем, в лаборатории Флеминг больше думал о поисках хорошего антисептика, чем о своей живописи. И в 1928 году история с его неаккуратностью повторилась. Каким-то чудом в одну из его не продезинфицированных чашек Петри, где он высеивал колонию золотистого стафилококка, попала плесень из соседней лаборатории - довольно редкий плесневый грибок Penicillium notatum . Через пару дней она растворила высеянную культуру, и там, где она попала в чашку, вместо желтой мутной массы виднелись капли, похожие на росу.
Здесь Флеминга озарило: он предположил, что смертоносное влияние на бактерии оказал плесневый грибок. Это предположение подтвердилось, и ученый получил из этого грибка вещество интенсивного желтого цвета, которое он и назвал пенициллином.
Обнаружилось, что даже разведенный в 500-800 раз пенициллин подавлял рост не только стафилококков, но также и стрептококков, пневмококков, гонококков, дифтерийной палочки и бацилл сибирской язвы, но не действовал на кишечную палочку, тифозную палочку и возбудителей гриппа, паратифа, холеры. Чрезвычайно важным открытием было отсутствие вредного влияния пенициллина на лейкоциты человека даже в дозах, во много раз превышающих губительную для стафилококков дозу. Это означало, что пенициллин для людей безвреден.
На изучение свойств открытого им вещества Флеминг потратил около года, и, хотя в чистом виде так и не сумел его получить, он все же решил рассказать о нем коллегам.
Настоящим антибиотиком пенициллин Флеминга стал значительно позже, после того как его исследования в 1938 году продолжили профессор Оксфордского университета, патолог и биохимик Говард Флори и химик Эрнст Борис Чейн, эмигрировавший из Германии после прихода к власти нацистов. Спустя год попыток ученым удалось сделать то, что не удалось Флемингу, - получить первые 100 миллиграмм чистого пенициллина. Однако грибок, из которого пенициллин был получен, оказался слишком капризным, требовалось найти ему более «послушную» и эффективную замену.
Говард Флори и Эрнст Борис Чейн
Wikimedia Commons
Для этой цели Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков и врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа. Работа группы оказалась удачной, и в 1941 году пенициллин впервые спас от верной смерти человека с заражением крови - им стал 15-летний подросток.
Разгоревшаяся к тому времени война не позволила наладить в Англии массовое производство пенициллина, и летом 1941 года Оксфордская группа отправилась совершенствовать технологию в США. На экстракте американской кукурузы выход пенициллина увеличился в 20 раз. Затем решили поискать новые штаммы плесени, более продуктивные, чем Penicillium notatum , когда-то прилетевший в окно Флемингу. В лабораторию группы стали поступать образцы плесеней со всего мира. Группа также пополнилась Мэри Хант, которую вскоре прозвали «Заплесневелой Мэри», ведь она закупала на рынке все заплесневелые продукты. Случилось так, что именно она принесла с рынка гнилую дыню, в которой и был найден тот высокопродуктивный штамм, который ученые и искали, - P. Chrysogenum .
На основе этого штамма была разработана технология массового производства пенициллина. В 1945 году выпуск этого лекарства достиг 15 тонн в год, а в 1950-м - 150 тонн.
Механизм действия пенициллинов оказался весьма сложным, и только в 1957 году его прояснил американский исследователь Джеймс Парк, который открыл нуклеотид, подавляющий рост клеточной стенки многих микробов.
Модель химической структуры пенициллина
Wikimedia Commons
Дальнейшие исследования показали и главный недостаток пенициллинов: болезнетворные микроорганизмы быстро привыкали к их присутствию. Так, если в 1945 году гонорея полностью излечивалась одной-единственной инъекцией пенициллина в 300 тысяч единиц, то в начале семидесятых для этого нужен был курс в десять раз более мощных инъекций. По состоянию же на 1998 год 78% гонококков развили устойчивость к антибиотикам группы пенициллина. По этой причине любой антибиотик был и остается главным лекарством XX века. В XXI веке ученые стоят перед проблемой создания нового лекарства, к которому микробы привыкнуть уже не смогут.
Любопытна судьба рождения пенициллина в СССР. В 1941 году разведка получила сведения о том, что в Англии создается чудодейственный антимикробный препарат на основе какого-то вида плесневых грибков. Тут же у нас начались работы в этом направлении, и уже в 1942 году микробиолог Зинаида Ермольева получила пенициллин из плесени Penicillium crustosum , взятой со стены одного из бомбоубежищ Москвы. В 1944 году препарат был с успехом опробован на раненых солдатах.
Зинаида Ермольева
Wikimedia Commons
Однако советский пенициллин, при всей значительности этого результата, был несовершенен и не мог производиться в необходимых для фронта количествах. К тому же у пациентов из-за него сильно повышалась температура, тогда как западный пенициллин никаких побочных последствий не вызывал. Купить в США технологии массового производства этого «лекарства века» не представлялось возможным, поскольку за океаном существовал запрет на продажу любых технологий, связанных с пенициллином.
Ситуацию тогда спас Эрнст Чейн, который был автором английского патента на получение пенициллина. Он предложил свою помощь Советскому Союзу, и в 1948 году с его помощью наши ученые сумели разработать необходимую технологию, по которой один из московских фармацевтических заводов тут же стал производить лекарство.
В 1945 году Александр Флеминг, Говард Флори и Эрнст Борис Чейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В Нобелевской лекции Флеминг отметил, что «феноменальный успех пенициллина привел к интенсивному изучению антибактериальных свойств плесеней и других низших представителей растительного мира. Лишь немногие из них обладают такими свойствами».
В оставшиеся десять лет жизни ученый был удостоен 25 почетных степеней, 26 медалей, 18 премий, 30 наград и почетного членства в 89 академиях наук и научных обществах.
11 марта 1955 года Флеминг умер от инфаркта миокарда. Его похоронили в соборе Св. Павла в Лондоне - рядом с самыми почитаемыми британцами. В Греции, где бывал ученый, в день его смерти объявили национальный траур. А в испанской Барселоне все цветочницы города высыпали охапки цветов из своих корзин к мемориальной доске с именем великого бактериолога и врача.
